1701 wurde in Mannheim ein „Nothaus” gegründet. Dort kamen Menschen unter, die arm, fremd oder eben auch krank waren.

Ab 1806 betrieb die Stadt ein kleines Spital im Innenstadtquadrat R 5. Anders als das Nothaus verdient es schon die Bezeichnung „Krankenhaus”.

Aus dem Jahr 1860 ist ein Bestand von rund 330 Betten überliefert. Das Haus verfügte inzwischen über Stationen für Innere Medizin, Chirurgie, Wöchnerinnen, Säuglinge, Krätze- und Geschlechtskranke.

Da die Patientenzahl in dem zwischenzeitlich erweiterten Krankenhaus stetig zunahm, setzte sich die Überlegung durch, einen Neubau außerhalb der Quadrate zu errichten.

1913 wurde vor allem auf Initiative des Stadtbaudirektors Richard Perrey und des Ärztlichen Direktors Franz Volhard mit dem Neubau am Neckarufer begonnen. Der Erste Weltkrieg verzögerte die Bauarbeiten im Neckarpark aber erheblich.

Oberbürgermeister Theodor Kutzer übergab das Hauptgebäude der Krankenanstalten seiner Bestimmung. Es war (und ist) etwa 440 Meter lang und dominiert bis heute die Szenerie am Neckarufer. Als Vorbild für den Grundriss dienten den Planern barocke Schlossanlagen.

1924 wurden die Randgebäude in Betrieb genommen. Die Baumaßnahmen für die Krankenversorgung waren damit vorläufig abgeschlossen.

Das zuvor durch Luftangriffe im Zweiten Weltkrieg stark beschädigte Gebäude vereinte nach Reparaturmaßnahmen wieder alle Abteilungen am Theodor-Kutzer-Ufer.

Als in den 60er Jahren die Universitäten dem starken Andrang an Medizinstudenten nicht mehr gewachsen waren, wurde die Idee geboren, die städtischen Krankenhäuser in die Ausbildung des ärztlichen Nachwuchses mit einzubeziehen. Vor diesem Hintergrund wurde die medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, die in den ersten Jahren ihres Bestehens „Sektion D der Medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg“ hieß, 1964 offiziell gegründet.

Als erste große Erweiterung entstand 1974 hinter dem Hauptgebäude das heutige Haus 2 mit seinen Operationssälen.

Der „Neubau West” (Haus 1) wurde 1987 seiner Bestimmung übergeben. Auf dem Dach dieses Gebäudes befindet sich der Landeplatz für die Rettungshubschrauber.

1989 wurde am Neckarufer die Tiefgarage gebaut, um drängende Parkplatzprobleme zu lösen.

1991 gelang es, dank umfassender Baumaßnahmen, einen ehemaligen Weltkriegsbunker in helle, freundliche Räume für die Radiologie zu verwandeln.

Der „Neubau Ost” wurde 1992 errichtet. Auf diese Weise bekam die Innere Medizin dringend benötigte neue und moderne Räumlichkeiten für die Krankenversorgung.

Eine weitere bauliche Erweiterung, diesmal auf dem westlichen Teil des Areals, sorgte 1994 dafür, dass die Orthopädische Klinik (seit 1972 auf dem Lindenhof), wieder an das Theodor-Kutzer-Ufer umziehen konnte.

Das Klinikum firmiert fortan als gemeinnützige GmbH, alleiniger Gesellschafter ist die Stadt Mannheim. Alle Erträge müssen in die weitere Verbesserung der Krankenversorgung investiert werden, Überschüsse dürfen nicht an die Stadt ausgeschüttet werden.

Die Weiterentwicklung von Forschung und Lehre wurde 1998 durch einen neuen Rahmenvertrag gesichert, die Bezeichnung „Universitätsklinikum” ist seither Bestandteil des Namens. Die Bezeichnung „Universitätsklinikum” ist nach einer Gesetzesänderung 2001 rechtlich verbrieft.

Der Neubau Kinderzentrum/Urologie wird fertiggestellt. Die Stationen und Einrichtungen der Universitäts-Kinderklinik, die bisher im Klinikgebäude Grenadierstraße und auf dem Klinikgelände am Theodor-Kutzer-Ufer untergebracht waren, beziehen gemeinsam mit der Kinderchirurgie das neue Kinderzentrum. Zeitgleich werden die Einrichtungen der Urologischen Universitätsklinik im neuen Haus 28 untergebracht.

Die Mannheimer Fakultät für Klinische Medizin wird zur Vollfakultät und nennt sich nun "Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg".

Zeitgleich startet der neue Modellstudiengang „Mannheimer Reformiertes Curriculum für Medizin”, kurz MaReCuM. Als bundesweit einziger Studiengang bietet MaReCuM die Möglichkeit, sich schon während der umfangreichen medizinischen Ausbildung an der Universität frühzeitig für bestimmte Schwerpunkte zu qualifizieren.

Der Neubau der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie wurde nach zweijähriger Bauzeit in Betrieb genommen. Damit gehören auch die letzten Patientenzimmer in einem Altbau der Vergangenheit an.

Ende 2008 beschreitet das Universitätsklinikum mit der Eröffnung des Patientenhauses neue Wege in der Unterbringung und Versorgung von Krankenhauspatienten.

Hohe Ansprüche in der Krankenversorgung, in der Forschung und in der Lehre – dafür steht als Dachmarke des Klinikums und der Fakultät die Universitätsmedizin Mannheim (UMM).

Im Februar 2013 wurde das neue OP-Zentrum eröffnet: In Haus 32 sind hochmoderne Operationssäle, Intensivstationen und Räume für die Radiologie untergebracht.

Im Herbst 2014 bemängelte das Regierungspräsidium Karlsruhe, dass die Aufbereitung der OP-Instrumente nicht mehr den vorgeschriebenen Qualitätsstandards entsprach. In enger Abstimmung mit der Aufsichtsbehörde hat die neue Geschäftsführung der UMM den kompletten Ablauf bei der Aufbereitung von Sterilgut neu gestaltet und rund 14 Millionen Euro in neue Geräte, OP-Instrumente und Baumaßnahmen investiert.

Im Frühsommer 2015 stellten Vertreter des Regierungspräsidiums fest: „Das Klinikum und der beauftragte externe Dienstleister haben die ZSVA [die Zentrale Sterilgut-Versorgungs-Abteilung] in kurzer Zeit auf einen guten Standard gebracht.“

Trotz hoher Verluste baut die UMM die universitäre qualitätsgesicherte Maximalversorgung aus. Beispiele hierfür sind die neue Knochenmark-Transplantationseinheit, das Forschungsvorhaben zur Interventionellen Magnet-Resonanz-Tomografie-Suite für minimal-invasive Tumortherapie, das neue Radionuklidlabor oder die erste Installation eines Magnetom Sola MRTs weltweit. Das Ziel für die nächsten Jahre lautet: Krankenversorgung, Forschung und Lehre weiter ausbauen und Investitionen wieder aus eigener Kraft erwirtschaften.

Anfang 2020 wurde das Integrierte Notfallzentrum eröffnet: Hier kümmern sich die Zentrale Notaufnahme, eine hausärztliche MVZ-Notfallpraxis und der Ärztliche Bereitschaftsdienst rund um die Uhr um Notfallpatienten.